2018更新版GINA要點導讀

全球哮喘防治創議(GINA)2018更新版要點導讀與解析

作者：向莉

選自：中華實用兒科臨床雜誌, 2018,33(11)

2018年3月，全球哮喘防治創議(GINA)發布了2018年更新版，附文詳細列舉了12項更新要點及其研究證據背景。2018年正值GINA發布25周年，今年的世界哮喘日主題”never too early never too late，it is always the right time to address airway diseases (重視氣道疾病，從來沒有太晚的開始；全程實時重視氣道疾病；健康呼吸恰逢其時；生命全周期健康始於呼吸)”，也是將哮喘病延伸為氣道疾病的重點代表性疾病，從疾病患者和治療疾病的醫者2個方面來強調重視哮喘的健康意義和社會意義。這是繼”哮喘控制”作為世界哮喘日主題延續了多年後，從關注健康角度呼籲實時和全程重視呼吸健康的深遠意義，如果能用”恰逢其時、全程實時”這樣的中文翻譯來對應”never too early never too late，it is always the right time”的主題要點，可詮釋為：對於氣道疾病的重視，應該在行動上予以果斷執行，在意識上強調前瞻預防的視角，那麼可以反映出，25年來GINA的全球推廣相伴著從始至今第22個世界哮喘日的公眾宣傳，它是從基礎和臨床研究診治哮喘到向社會和公眾轉化健康呼吸關注專注的結合，正是不斷從民生健康問題向臨床實踐者和基礎研究者的深入思考、研究、總結、提升的循環遞進式前進，讓哮喘患者及哮喘治療和照護者不斷獲取了哮喘病這一頑疾的真實面目和採取預防控制的各種措施。

2018年GINA指南更新要點涵蓋了從評估哮喘惡化或難控制危險因素(未來風險維度)、呼出氣一氧化氮(FENO)(診斷監測及藥物治療的選擇)、藥物和免疫治療(含急性加重和學齡前治療)、並存上氣道疾病治療、月經期哮喘治療、哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重疊綜合征、預防哮喘共7大類問題的12項要點，在本文的導讀解析中，將重點關注包含兒童人群的相關問題予以導讀解析和歸納，供廣大兒科醫務工作者尤其是診治管理和研究哮喘疾病的人員參考。

1　難控制哮喘和氣流受限的危險因素

哮喘惡化的獨立危險因素已經在先前的GINA指南中提出證據及相關研究背景資料，而2018版GINA指南進一步闡明了如果存在該類危險因素，包括吸煙、室內外變應原的暴露、職業敏化劑[1]、痰或血液中嗜酸性粒細胞增多等[2,3]，患者即使無明顯症狀也存在哮喘惡化及發作的風險，這將有助於提供維持控制治療的客觀依據，強調哮喘控制治療目標不僅是達到當前的控制狀態，還要維持控制，以降低未來復發的風險。基於”城市兒童和青少年難控制哮喘危險因素研究”所獲得結果[4]，2018版GINA指南將”更強的支氣管可逆性”這一臨床特徵納入了哮喘惡化或難控制獨立危險因素之中，雖然從所提供臨床研究證據的原始文獻中可檢索到”更強可逆性”的闡述，在所引用的”Inner－city children asthma”研究結果中，難控制哮喘組青少年(被定義為一種哮喘表型)與易控制者相比較，兩者氣流受限可逆性分別為18.3%和8.6%，但臨床應用的具體界值尚需更多研究。臨床評價氣流受限的危險因素，亦基於多種基礎原因，一項23年前的臨床研究結果被重新研讀，此項臨床研究關注了門診就診的哮喘患者發生致死性哮喘的危險因素，採用Cox多元回歸模型分析，結果表明與第1秒用力呼氣容積(FEV1)可逆性為15%～24%的受試者相比，可逆性為25%～49%和>50%的受試者的死亡風險分別為2.7%和7.0%[5]。此外，早產、低出生體質量、嬰兒體質量過度增加均被新納入為氣流受限的高危因素[6]。

2　FENO評價在臨床應用的相關建議及正確解讀應考慮的影響因素

FENO測定和監測作為一項評價非特異性氣道炎症標誌物，逐步受到臨床關注及應用，2018年更新版GINA對於正視FENO解讀和臨床應用價值在觀點上更加明確。具體如下：(1)在診斷層面上，不推薦FENO用於診斷哮喘。FENO升高並不能診斷為哮喘，如變應性鼻炎亦有升高的可能。FENO不升高或正常也不能排除哮喘，也可能是其他表型的哮喘。(2)在啟動哮喘控制治療層面上，認為對哮喘或疑似哮喘的患者，FENO升高支持啟動吸入性糖皮質激素(ICS)治療，但FENO不高不能排除使用ICS治療的有效性[7,8]。(3)在哮喘控制治療期間監測氣道炎症層面上，採用FENO作為炎症監測指標來調整抗哮喘治療強度或級別，與基於哮喘控制水平評估為驅動的哮喘治療調整策略比較，可以減少兒童和青少年哮喘患者急性加重的風險[9]。但同時，GINA強調，在哮喘治療的調整中，尚不必要將FENO或痰嗜酸性粒細胞計數作為常規評估指標。(4)在控制治療中予以監測FENO的價值層面上，GINA已將FENO納入哮喘急性發作的獨立危險因素[10]。(5)在嬰幼兒FENO檢測技術層面上，GINA推薦可以通過潮氣呼吸檢測嬰幼兒FENO，有文獻報導1～5歲兒童的FENO參考界值為7.1 ppb (十億分之一) (95%置信區間：2.8～11.5 ppb)[11]。學齡前兒童在上呼吸道感染後，若出現咳嗽和喘息、FENO升高超過4周，則無論病史和特異性免疫球蛋E(IgE)結果如何，均提示在學齡期哮喘的診斷[12,13]。

3　哮喘控制治療的階梯式分級方案中3－5級方案微調的依據

第3－4級方案主要基於長效β2受體激動劑(LABA)的安全性研究結果進行了更新。對於第3級治療，兒童患者優選方案是將低劑量ICS加倍，而非在原低劑量ICS基礎上增加LABA，因為這2種方案的獲益相近[14]，刪除了未更新之前的描述”可能優於添加LABA的結論”。在對第4級治療的描述中，添加了2個分別針對福莫特羅和沙美特羅安全性研究的結果，說明在相同劑量ICS的情況下，加用LABA的獲益包括改善肺功能、減少急性加重、輕微減少緩解藥使用的需求。

第5級治療，進一步明確了抗白細胞介素(IL)-5抗體的使用問題，其中Reslizumab於2016年3月被食品藥品監督管理局(FDA)批准上市，適用於≥18歲的人群，在2017版指南中籠統曾將其與Mepolizumab一起描述為針對≥12歲人群的藥物。但Mepolizumab早在2015年11月即被FDA批准上市。增加了新批准的Benralizuma，並修正了證據級別[15]。Benralizuma是2017年11月剛剛被FDA批准上市的產品，適用於≥12歲人群，已經在進行支持國內上市的Ⅲ期臨床試驗。

4　變應原特異性免疫治療的適應證及獲益

若過敏因素在疾病的發生發展中占主導作用的話，變應原特異性免疫療法可能是一種治療選擇，如哮喘伴變應性結膜炎，目前常用的免疫治療方法包括皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)。

4.1　SCIT

在患有哮喘和變應原致敏為其主要發作誘因的人群中，SCIT的使用與症狀評分和用藥需求的降低相關，同時亦可改善變應原特異性和非特異性氣道高反應性。Abramson等[16]的一項薈萃研究共納入1950年至2005年間進行的88項試驗，其中42項免疫治療針對塵蟎致敏，27項花粉致敏，10項動物皮屑致敏，2項真菌致敏，2項乳膠致敏，6項多重致敏，不良反應包括威脅生命的嚴重不良反應。結果顯示免疫治療可改善哮喘症狀、減少哮喘藥物用量和改善氣道高反應性。其中一項試驗發現，免疫治療的獲益程度可能與ICS相當。此外，必須考慮局部或全身不良反應(如過敏反應)的可能性。

4.2　SLIT

在成人及兒童的研究中，在SLIT聯合低劑量糖皮質激素治療具有一定的益處[17,18]。一項關於戶塵蟎的SLIT研究顯示，大劑量的SLIT可適度減少哮喘和變應性鼻炎的ICS用量[19]。在對戶塵蟎致敏的患者中，伴有變應性鼻炎和持續哮喘者需要使用ICS進行控制治療，對於FEV1>70%的患者，使用SLIT進行塵蟎脫敏治療可減少輕中度哮喘的急性發作次數[20]。對於這類盡管使用2級治療仍出現急性發作的患者，SLIT可作為附加治療(證據B級)，其不良反應主要為輕度的口腔及胃腸道症狀[17]。

總體來說，大部分文獻研究均針對輕度哮喘患兒，少有文獻對免疫治療和藥物治療進行比較，並且使用標準化的終點指標，如以哮喘急性發作作為結局指標。

無論是SLIT還是SCIT，在針對特定的變應原進行免疫治療時，應首先考慮所選變應原浸出物是否真實有效，此外還應根據相對常規藥物治療的風險和獲益決定選擇變應原免疫治療方案，選擇合適的治療方式。

5　哮喘並鼻炎的治療

變應性鼻炎及其對哮喘的影響(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)指南推薦將鼻用類固醇激素用於變應性鼻炎的治療，在一項病例對照研究發現，因哮喘住院和急診的患兒對鼻內皮質類固醇治療需求較少，可能反映出變應性鼻炎治療不足對於哮喘加重的風險，已有多種理論解釋了鼻炎治療如何影響下氣道的反應性，包括：(1)減少了炎性細胞或炎性介質的遷移；(2)鼻-支氣管反射的下調；(3)張口呼吸的改善導致下呼吸道炎性介質的刺激作用減低等[21]。另一項薈萃分析發現，對於既往未曾使用ICS進行控制治療的哮喘患者，使用鼻用激素能夠改善哮喘結局[22]。然而，很少有安慰劑對照研究系統評估過規範治療和管理慢性鼻-鼻竇炎對哮喘控制的影響。一項最近對成人和慢性鼻-鼻竇炎患兒及哮喘控制不佳的安慰劑對照試驗表明，慢性鼻-鼻竇炎可引起呼吸系統症狀，如慢性咳嗽，該類哮喘患者的治療應針對改善鼻竇炎的症狀，而非改善哮喘控制狀態[23]。

6　急性加重的後期隨訪

本次指南明確建議按需使用緩解藥物，在哮喘急性發作後的隨訪過程中，緩解類吸入藥物應按需使用，而不是規律使用[24,25,26,27,28]，詳見流程圖1。

圖1

初級保健中哮喘急性發作的管理(成人，青少年，6～11歲兒童)

Figure 1

Management of asthma exacerbations in primary care (adults，adolescents，6－11 years old children)

7　學齡前兒童的第3級治療方案選擇

學齡前兒童哮喘同樣採用階梯方案進行控制治療。其中第3級治療方案是指中劑量ICS及按需短效β2受體激動劑(SABA)治療。若吸入低劑量ICS 3個月仍無法控制症狀，或哮喘加重持續存在，考慮任何升級治療步驟之前，請核實以下內容。

(1)確認症狀是由哮喘引起的，而不是由伴隨疾病或其他疾病(表1)；(2)檢查並糾正吸入技術；(3)對治療的良好依從性；(4)問詢變應原或煙草煙霧暴露等風險因素(表2)。

表1

5歲及5歲以下兒童哮喘的常見鑒別診斷

Table 1

Common differential diagnoses of asthma in 5 years children and younger

表2

GINA評估5歲及5歲以下兒童哮喘控制情況

Table 2

GINA assessment of asthma control in 5 years old children and younger

第3級治療的優選方案為中劑量ICS(每日雙倍”低”劑量)(證據C級)。其他方案為低劑量ICS聯合白三烯受體拮抗劑(LTRA)治療(證據D級)。美國學者Fitzpatrick等[29]進行的一項多中心、隨機雙盲、雙模擬臨床試驗，納入300例需第2級哮喘控制治療的12～59月齡的哮喘患兒。經過2～8周的洗脫期後，所有患兒進行3種方案的交叉治療(每日ICS，每日LTRA及按需沙丁胺醇聯合ICS治療)。結果發現血嗜酸性粒細胞計數和吸入變應原致敏可以更好地預測患兒對中劑量ICS的反應性。與其他治療相比，此類患兒每日吸入ICS可增加其哮喘控制天數，減少哮喘發作。

8　哮喘控制評估工具量化哮喘控制水平使得其應用可行性增加

哮喘控制測試(asthma control test，ACT)[30,31,32]是哮喘評估的一個重要工具。其得分範圍為5～25分，分值越高越好。最近更新的GINA確定，20～25分為哮喘控制良好，16～19分為哮喘控制不良，5～15分為哮喘控制差。與2015年GINA比較，更加明確了界值20分的控制水平判斷。ACT評估包括4個症狀/緩解問題及1個患者控制水平的自我評估問題。臨床評估中ACT評分的差異≥3分，提示有顯著的臨床意義[32]。

另外，2018年GINA對5歲及以下兒童每日吸入低劑量皮質類固醇激素的相關信息進行了更正，見表3。

表3

5歲及5歲以下哮喘兒童每日低劑量吸入皮質類固醇激素治療

Table 3

Low daily doses of inhaled corticosteroids for 5 years old children and younger

在哮喘預防章節中，營養部分進行重新編排，以區分飲食因素和補充劑的證據，並補充了在懷孕期間補充魚油和長鏈多不飽和脂肪酸的新研究。抗喘息、哮喘或特應性的證據尚無定論。而月經期哮喘及哮喘-COPD重疊綜合征的內容基本不適用兒科，本解讀從略。