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導讀
《 Journal of Clinical Oncology》雜誌近期發布了一系列臨床病例，旨在幫助讀者更好地將關鍵研究的結果應用於臨床實踐中去。腦轉移瘤（BM）是轉移性癌症患者中一種常見的並發症，需要同時治療顱內外疾病，此外，病人的症狀也必須如此處理，治療特別具有挑戰性。本期分享了一例臨床常見的復發性肺癌伴多發CNS轉移病例，可選擇的治療方案有多種，該如何選擇呢？
病例簡介
67歲女性，17個月前被診斷出患有IIIB期非小細胞肺癌（NSCLC;腺癌），無靶向突變，接受了化療和胸部放療。隨後出現了步態共濟失調，惡心，晨吐和頭痛。
腦磁共振成像（MRI）掃描顯示左側小腦3.2cm轉移性病變，伴有周圍血管源性水腫和腫塊效應，以及另外3處大腦皮質轉移灶，每個最大直徑<1.2 cm，無腫塊效應（圖1A）。
PET掃描顯示沒有新的轉移性病灶，也沒有明顯的胸內進展。患者接受了開顱手術，對小腦轉移性病變進行了分段切除術，證實是復發性肺癌（圖1B）。
患者輕度高血壓和II型糖尿病病史，吸煙史32年，並於3年前戒煙。術後，患者中樞神經症狀得到解決，體格和神經系統檢查未見明顯異常，東部合作腫瘤學小組(ECOG)表現狀態(PS)為0，簡易精神狀態檢查（MMSE）評分為29分。
術後3周的MRI掃描證實右額葉1cm，右側頂葉1.2cm，左側顳葉1.2cm增強病灶，增強極小，無腫塊效應或水腫證據。此外，還有一個不明確的殘存腫瘤床，可能最大直徑約為3.7公分（圖1C）。患者不再接受任何類固醇治療，也未接受任何抗驚厥藥。由於殘留的三個腦轉移病變，以及考慮到手術失敗的高風險，患者被轉診進行放射治療。
圖1
病例解析
該患者代表了一種並不罕見的臨床情況：復發性肺癌伴多發CNS轉移，有多種局部治療方案選擇，包括手術切除，立體定向放射外科（SRS）和全腦放射治療（WBRT），以及對存在靶向突變的患者，全身系統治療成為一個更重要的治療方法，此外，免疫檢查點抑制劑也顯示了很有希望的顱內療效。這些治療方法具有不同的風險-獲益，並且在臨床實踐中的應用正在急劇變化。那麼對於像上述病例這樣的患者，關鍵問題是，下一步該推薦哪種治療方案？
對於患有腦轉移的患者，臨床決策應考慮以下問題：
a.手術扮演什麼樣的角色，
b.腦放射治療的作用是什麼？
c.SRS比WBRT更有優勢嗎？
d.放療的最佳時機是什麼，是否可以推遲到進展後？
e.局部放療應該分次嗎？
f.SRS應該用於術前還是術後？
g.如何將放射治療方案與全身治療方案相結合？
對腦轉移瘤的放療還存在許多爭議，如全腦放療還是局部放療，病灶全切後是否需要行放療以及放射劑量等。一部分回顧性研究證實，手術加術後放療並不能減少復發和延長生存時間，另一部分研究則得出相反的結論。目前多數學者認為，雖然外科手術在腦轉移瘤的治療中占有重要地位, 由於大部分腦轉移瘤是多發的，手術切除每一個轉移灶甚至尚未發現的病灶無疑是不可能的，術後仍要放療，因此放療適應於多數病人，是僅次於外科治療的另一種常用手段。
Patchell等人比較了WBRT後的手術切除與WBRT單獨使用的療效，證實了患有單發轉移性病變的患者增加切除術的生存優勢（中位生存期，40 v 15周; P <.01）。隨後的試驗證明，這種生存優勢僅限於具有良好特徵的亞組患者，包括良好的PS和有限的疾病負擔。在患有>1個轉移性病變的患者中，對於有疝或死亡風險的病變，為了快速緩解腫瘤相關水腫，或者需要組織進行診斷，可考慮切除。
與單純手術相比，全腦放療聯合手術切除的作用，已經通過一項隨機臨床試驗和回顧性隊列研究，做過調查。Patchell等人在第二次試驗中，治療被逆轉：對所有患有單個病變的患者進行切除，實驗組另外接受術後WBRT。 WBRT可顯著降低腫瘤復發率（18％vs 70％; P <.001）以及神經源性死亡率（14％對44％; P = .003），使得這種方案成為標準治療方法，即使沒有證明總生存獲益。
SRS是一種新興的腦轉移瘤的治療方法，在所有類型的原發癌症中都有效，尤其對原發性癌症得到控制，沒有顱外轉移，良好的一般表現（KPS90或100分）的患者，是理想的符合放射外科適應證的患者，而更適宜行放射外科治療。
北美中心癌症治療協作組N107C試驗比較了SRS和WBRT用於術後腦轉移瘤患者的療效。結果顯示，SRS組（中位數，3.7個月; 95％CI，3.45至5.06個月）患者認知無惡化生存時間長於WBRT組患者（中位數，3.0個月; 95％CI，2.86至3.25個月）（HR=0.47; 95％CI，0.35~0.63; P <.001），接受SRS的患者6個月認知功能下降的頻率低於接受WBRT的患者（52％vs 85％; P <。 001）。兩組之間的中位總生存期沒有差異。然而，與WBRT組相比，SRS組6個月腫瘤局部控制率較差（P <.001），顱內腫瘤進展時間顯著縮短（HR=2.45; 95％CI，1.62至3.72; P <.001），這是令人擔憂的結果。總體而言，SRS在降低患者認知減退速率方面療效較好，而WBRT對患者腦轉移腫瘤的局部控制效果較好。
表1.全腦放射治療（WBRT）與立體定向放射外科（SRS）或外科手術相結合的試驗結果
SRS後腦復發風險增加以及WBRT後認知能力下降的雙重問題驅動著研究人員繼續探索放射治療的最佳時機。Kayama等人的試驗（JCOG0504）研究了放射治療的使用是否應延遲至CNS復發或進展。作者對患有多達四個轉移性腦病變的患者進行了隨機試驗;至少一個病灶必須>3cm並手術切除。手術後，患者被隨機分配到前期WBRT或術後挽救性SRS。
從2006年1月至2014年5月，分別有137例患者接受全腦放療，134例患者接受補救性SRS治療，組成單臂研究組。兩個單臂治療研究組的的中位數總生存率均為15.6個月(危險比為1.05; 90% CI, 0.83 t- 1.33; 非劣效性單尾P值（one-sided P for noninferiority） = .027)。中位數顱內無進展期，全腦放療組（10.4個月）高於補救性SRS治療組（4個月）。在治療後12個月，兩組患者使用簡易精神狀態檢查（Mini-Mental Status Examination）表現評分均未下降。但是，治療後91天，16.4%接受WBRT治療的患者出現2至4級的認知功能障礙。而SRS組中只有7.7%的人出現類似情況(P = .048)。挽救性SRS的療效並不比WBRT差，可以作為1-4個腦轉移瘤的標準的治療方法。
實際上患有其他顱內病變的已切除病灶的患者通常在進入研究之前用SRS治療。SRS僅在60％無殘留腫瘤床或其他實質轉移的患者中推遲。由於進入延期計劃的患者中有40％實際上接受了前期SRS，這說明該研究設計有問題。到最終隨訪時，只有18％的接受SRS的患者保持無進展或在治療，這意味著失訪率過高。作者指出，接受SRS治療的134名患者中有116名停止治療，88名（65％）因無效退出（附隨報告中的圖1）。在這88例患者中，29例發生≥9個病灶（包括復發性病變）或出現了軟腦膜轉移，23例SRS治療出現病變惡化或在治療初始消失後在同一部位復發，20例復發病灶最大直徑> 3公分且腫瘤總體積> 10 mL，8例一般狀況惡化，8例在腦幹等區域出現腫瘤生長或復發。
在挽救治療方面，接受SRS的患者中只有大約三分之一（35％）未接受進一步治療，這意味著回避放射治療（無論是全腦還是局部）不是一種成功的策略，只有8名患者（6％）在12個月或更長時間內不需要任何形式的放療。根據這一結果，我們認為Kayama等人回答了一個關鍵性的問題：肺癌患者發生腦轉移回避放療是不可行的，延遲SRS不太可能為絕大多數患者進行充分治療。
Mahajan等在一項相關研究中也提到了這個問題，132名完全切除多達3個腦轉移瘤的患者被隨機分配到切除術後輔助SRS或觀察對照。主要終點是手術腔內局部復發的時間。觀察組12個月無局部復發率為43％（95％CI，31％~59％），SRS組為72％（95％CI，60％~87％）（HR，0.46; 95％CI，0.24至0.88; P = .015）。這表明手術腔放療是標準治療方案，相比觀察組可改善局控率，並且SRS可作為WBRT安全有效的術後替代治療方案。
那麼我們應該在這次試驗中對補救性SRS的成功做些什麼呢？在隨機分配到SRS的患者中，大約六分之一需要超過一個療程的SRS，超過三分之一需要WBRT，這意味著在大部分患者中，挽救性SRS療效不如預期，考慮到在最終設置中局部控制率> 90％。兩組之間的中位總生存期沒有差異（15.6 v 15.6個月），盡管總生存率主要受全身性疾病控制。
相對於WBRT，SRS的顱內無進展生存率顯著更差（4.0 v 10.4個月; HR，1.91）。有趣的是，盡管顱內進展率和時間差異很大，Mahajan等報導了兩組顱內進展死亡率相當。試驗定義的次要終點包括認知功能，通過MMSE評分和PS的惡化來衡量。在6個月和12個月時，WBRT和SRS在這些終點經歷了類似的穩定率（6個月穩定MMSE評分率為56.2％對53.7％和12個月率為45.3％對比WBRT v SRS為42.5％）分別在6個月和12個月時報導了SRS和WBRT之間在PS方面的相似穩定性）。這些發現很有趣，並且表明當使用廣泛的功能評估工具時，接受SRS的患者似乎沒有比接受WBRT的患者表現更好。
那麼我們從這個和其他最近的試驗中能學到什麼？對於腦轉移患者而言，積極的局部治療很少能延長總體生存期，這可能不是最相關的終點，因為預期壽命通常由全身性疾病負擔決定。切除對於許多適應證是必要的。切除術後不進行放療會導致絕大多數患者出現快速顱內衰竭或復發，這是大多數患者輔助放療的合理證據。使用SRS代替WBRT導致認知評分下降的風險較低，但顱內復發相應增加，並且需要額外的搶救。 Kayama等人的研究表明，如果使用更廣泛的工具來測量認知功能，例如MMSE和PS，則SRS和WBRT的表現相似。切除後推遲SRS直至CNS進展時間不會影響總體生存率，但絕大多數患者需要相當快速和頻繁的挽救性放療。由於大腦中的單個病變並不常見，因此該策略不太可能廣泛適用。
SRS聯合靶向治療以及免疫檢查點抑制劑治療腦轉移瘤是正在探索的新進展。腦轉移瘤患者仍然代表著一個高臨床需求人群，由於將腦轉移瘤患者排除在臨床試驗之外所造成系統性的原因，治療方法的新進展長期受到限制。然而，最近的III期試驗，以及一些特別針對腦轉移瘤的II期試驗，已經獲得了具體的腦轉移瘤治療結果參數可以證明系統治療在腦轉移瘤患者中的應用前景廣闊。針對ALK的靶向治療在CNS中已有詳細記錄。免疫檢查點抑制劑在治療中樞神經系統疾病中的作用也正在探索。與此同時，晚期NSCLC存活率的顯著提高也表明長期控制中樞神經系統疾病的重要性。
該病例的患者接受了單獨使用伽馬刀SRS，鑒於小腦術後腔> 3cm，我們參考Minniti等人，殘留的三個腦轉移病變劑量為9Gy/次，共三次 （圖1C）。在相同的時間段內以相同劑量治療三個未切除的病變，3個月的隨訪影像顯示沒有殘留顱內疾病（圖1D）。
參考文獻：
Postoperative Management of Resected Brain Metastases: When Can Radiotherapy Be Deferred?DOI: 10.1200/JCO.2018.79.3232Journal of Clinical Oncology- published online before print October 8, 2018.
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