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2019年AACR年會上，公布了史前最大規模的肺癌免疫治療的長期生存匯總結果，再次證明了免疫治療能為晚期肺癌患者帶來長期生存，最近，該研究正式發表在 Lancet Oncology雜誌（影響因子：35.386），並同期刊發了專家述評。
研究詳情
III期臨床研究顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗治療經治晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者顯示出較高的客觀緩解率（ORR）、更長的緩解時間和更長的總生存（OS）。該研究旨在評估納武利尤單抗的長期生存獲益，以及治療應答和疾病控制對後續生存的影響。
方法
該研究收集了CheckMate017、057、063和003中納武利尤單抗用於經治NSCLC患者的研究數據，以評估生存結果，納武利尤單抗用於二線或後線治療的數據也納入其中，隨訪時間為4年以上。納武利尤單抗與多西他賽的比較數據來自III期CheckMate 017和057研究的所有隨機患者。根據6個月時的反應情況進行了界標分析，以確定界標後的生存結果。研究排除了6個月時沒有進行放射學腫瘤評估的患者。
結果
在所有四項研究中，664例患者接受了納武利尤單抗治療，CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017、CheckMate 057研究中分別有129例、117例、131例和287例患者。納武利尤單抗的中位治療持續時間分別為2.7個月、2.3個月、3.2個月和2.6個月。在CheckMate研究的總人群分析中，最小隨訪時間為51.6個月，所有接受納武利尤單抗的中位OS為10.3個月，預計4年總生存率為14%（圖1），與PD-L1＜1%患者相比，PD-L1＞1%患者的4年生存率較高，而鱗狀和非鱗狀組織學亞型患者的生存率類似。
預計4年無進展生存（PFS）率為8%，而PD-L1＞1%患者的4年PFS率更高，腫瘤組織學類型對長期PFS率無影響，值得注意的是，CheckMate003是PD-1抗體用於NSCLC患者中隨訪時間最長的研究，6年OS率為15%。
圖1 總人群和CheckMate017 和CheckMate057人群中接受納武利尤單抗患者的OS
在CheckMate017 和CheckMate057的匯總分析中，與多西他賽相比，納武利尤單抗的中位OS更長，兩組的4年OS率分別為14%和4%（圖1），在PD-L1＜1%患者中，納武利尤單抗組和多西他賽組的4年OS率為9%和4%，在PD-L1＞1%患者中，兩組4年OS率分別為20%和5%。
在664例接受納武利尤單抗治療的患者中，122例出現完全或部分緩解，ORR為18%，其中103例(84%)在6個月時出現應答，這些患者的4年OS率為56%，6個月時疾病穩定患者的4年OS率為19%，而6個月時疾病進展的4年OS率為4%（圖2）。
圖2 總人群的6個月界標分析
在122例納武利尤單抗治療達到完全或部分緩解的患者中，中位緩解持續時間為19.1個月，從應答開始的中位OS為63.2個月，預計4年OS率為53%。
CheckMate 017和057匯總分析中，在所有隨機患者中，納武利尤單抗組和多西他賽組分別有66%（280/427）和62%（264/427）患者存活，並在6個月時進行了反應評估。完全或部分緩解患者中，納武利尤單抗比多西他賽的中位界標後PFS更長，預計4年PFS率分別為38%和0%。完全或部分緩解患者的中位界標後OS分別為未達到和17.1個月，預計4年OS率為58%和12%（圖3）。
圖3 CheckMate 017和057人群的OS界標分析。
兩組的預計中位緩解持續時間為23.8個月和5.6個月。與多西他賽相比，對納武利尤單抗治療應答的患者具有更長的後續生存，從應答開始的4年OS率分別為54%和13%（圖4）。
圖4 CheckMate 017和057人群的完全或部分緩解患者的OS分析
結論
與多西他賽相比，晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗能獲得較長的持續緩解，與長期生存獲益相關。
專家觀點
免疫治療是NSCLC治療領域的變革者，隨著免疫治療單藥在二線治療（阿特珠單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗）及一線治療（帕博利珠單抗）的應用，以及一線免疫聯合治療也成為標準治療方案之一，在不到5年時間里，免疫治療已成為轉移性肺癌治療的重心所在。
Scott J 和同事發布的文章更新了四項研究關於納武利尤單抗用於NSCLC二線治療長期隨訪的成熟數據。主要發現，納武利尤單抗二線或後線治療後的4年OS率為14%，另外值得注意的是，CheckMate 003研究的6年OS率為15%，重要的是，這個發現與KEYNOTE-001的長期隨訪結果一致：初治患者的5年OS率為23%，經治患者的5年OS率為16%。
與晚期肺癌的歷史數據及本研究的對照組相比，4年OS率達到了近15%，比無免疫治療時代提高了3倍。
而6個月時的客觀緩解似乎是預測OS的替代性標誌物，客觀緩解和進展患者的4年OS率分別為58%和4%，最佳反應後從入組時間、緩解時間或進展時間計算OS時的結果保持一致。而且與KEYNOTE-001結果類似，PD-L1陽性可能是預測因子，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的4年OS率幾乎翻倍。
本次匯總分析還顯示，大多數與免疫治療有關的不良事件發生在第一年，但其中很大部分仍會在第二年出現，而第三年發生的比例較低。
但目前還存在的問題是，客觀緩解患者的最佳持續時間，免疫檢查點抑制劑治療的最佳時間。治療是否應該持續到疾病進展或出現毒性反應?長期客觀緩解情況下，是否應該停止治療?目前，有多個試驗正在探索這些問題。
參考文獻：
1. Souquet PJ,Couraud S. Immunecheckpointinhibitors: agamechangerformetastaticnon-small-celllungcancer. Lancet Oncol.2019 Aug 14. pii: S1470-2045(19)30508-X. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30508-X. [Epub ahead of print]
2. Antonia SJ,Borghaei H,Ramalingam SS, et al.Four-yearsurvivalwithnivolumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancednon-small-celllungcancer: apooledanalysis. Lancet Oncol.2019 Aug 14. pii: S1470-2045(19)30407-3. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30407-3. [Epub ahead of print]