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文|菠蘿
免疫治療現在非常火爆，但靶向藥物其實進展也很快。PARP抑制劑，就是目前最熱門的新型靶向藥物之一。
今天就聊聊PARP抑制劑，遺傳性乳腺癌和基因風險篩查這三件事兒。
Olaparib對乳腺癌療效如何？
PARP抑制劑我以前介紹過，它並不是對誰都有用，而是對攜帶特定基因突變，比如BRCA1或BRCA2突變（下面統稱BRCA）的腫瘤比較有效。它的原理，專業上叫「協同致死」。
因此，這次Olaparib試驗也不是針對所有乳腺癌，而是專門挑選了「攜帶遺傳性BRCA基因突變」的晚期轉移乳腺癌。
這是典型的精準醫療。
遺傳性BRCA基因突變患者約占乳腺癌整體的5%，但這個比例在三陰性乳腺癌患者，尤其是年輕患者中要高很多，超過20%。
這次試驗中，同對照組的標準療法相比，新藥Olaparib展現了三點主要優勢：
1：降低了42%的腫瘤進展風險。從中位無進展生存來看，是7個月對4.2個月，考慮到這些都是接受過各種治療後復發或耐藥的患者，目前缺乏有效的治療手段。這3個月改善是很有意義的。
2：Olaparib組有高達60%的患者腫瘤明顯縮小。而標準療法組只有29%，不到一半。60%的響應率在這類患者中從沒發生過，算是臨床一大突破。
3：Olaparib安全性也明顯優於標準療法。顯著副作用比例是37%對51%。Olaparib組比較少骨髓抑制，對肝功能損傷也更小。
所以整體來看，Olaparib有效而且安全，能顯著提高患者生活質量。
生活質量，和生存時間，同樣重要！
遺傳性BRCA基因突變是什麼？
所謂遺傳性BRCA基因突變，就是說這些患者天生就攜帶BRCA突變，這導致他們DNA修復能力大大降低，產生致癌突變和患癌的概率也就大大增加。
普通女性一生中患乳腺癌概率是12%，但如果攜帶遺傳性BRCA突變，那45%-65%女性會在70歲之前得乳腺癌，遠超普通人。
全世界最著名的例子，要數好萊塢影星安吉麗娜·裘莉。她由於發現自己攜帶遺傳性BRCA突變，容易得乳腺癌和卵巢癌，於是40歲之前就預防性地主動切除了乳房和卵巢，震驚了世界，也喚起了大批人對遺傳性癌症，BRCA基因突變和腫瘤預防的認識。
我們都知道，癌症越早發現，治療效果越好。乳腺癌早期的5年生存率接近100%，晚期就只有20%左右了。
所以靠譜的癌症篩查是有很大意義的。
通常來說，乳腺癌的篩查推薦從40歲開始，常見方式是乳腺X線檢查和臨床體檢結合，一年一次，這樣就足夠了。
但是如果是攜帶遺傳性BRCA突變的高危人群，那麼篩查年齡則需大大提前，從20歲開始，頻率也可考慮提高到半年一次，篩查手段可能要加上更敏感的手段，比如核磁共振和CT。
普通人篩查太早太頻繁，會造成過度醫療；
高危人群篩查太晚，則可能錯過早期干預機會。
因此，知道自己是否攜帶遺傳性BRCA突變非常重要。
如何知道自己是否攜帶遺傳的BRCA突變？
靠基因檢測。
現在中國已經有多家公司能夠進行BRCA基因突變檢測，大概2~3千人民幣。有的甚至可以用唾液檢測，非常方便。
人群中攜帶遺傳性BRCA突變的人大概只有0.2%左右，所以普通人檢測性價比並不高。真正值得做的，是高風險群體和相關患者。
怎麼知道自己是不是高風險？
從了解自己的家族史開始。比如，如果有血緣關係親屬中出現下面的情況，就要特別注意：
• 多位乳腺癌或卵巢癌患者
• 非常年輕的乳腺癌或卵巢癌患者
• 男性乳腺癌患者
這些只是例子，每人情況不同，最好還是咨詢相關專業人士。
去年菠蘿做過一次免費贈送BRCA基因檢測的活動。我最後從200多位報名讀者的家族史描述中，挑出了5位我認為風險最高的。結果其中3位都被證實攜帶遺傳BRCA突變，比例高達60%！剛才說了，整體人群中這個比例只有0.2%左右。
所以，通過簡單了解家族史，就能夠很好地篩選出高風險人群，再通過基因檢測來確定，就能更好地選擇合適的防癌手段。
PARP抑制劑對別的腫瘤有效麼？
Olaparib已經在卵巢癌獲批，現在對部分乳腺癌也展現了良好效果。
這還只是開始！
一方面，BRCA突變腫瘤廣泛存在，包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。
另一方面，即使沒有BRCA突變的腫瘤，也可能對PARP抑制劑敏感。
通過20年的研究，科學家發現了另一大類腫瘤，取名叫「類似BRCA突變腫瘤（BRCAness Tumor）」。它們共同特點是：
1：沒有BRCA突變，但由於其它基因突變（比如ATM，ATR，RAD51），同樣導致了DNA修復能力缺失（專業叫「同源重組缺陷」）。
2：腫瘤分子特徵和生物學表現和BRCA1/2突變腫瘤類似。
3：可能對PARP抑制劑敏感。
各類BRCA突變腫瘤，加上大量「類似BRCA突變」腫瘤，PARP抑制劑能施展手腳的天地可能會很廣。
目前Olaparib正在這些腫瘤里進行臨床試驗。有些已經展現了曙光。比如2期臨床試驗中，olaparib對高達88%的BRCA突變和「類似BRCA突變」前列腺癌都有效。
我相信會有更多的好消息。
還有哪些值得研究的問題？
1：不同器官的BRCA突變腫瘤是否都同樣響應Olaparib？最近TRK靶向藥物，PD1免疫藥物都有成功的「廣譜抗癌效果」，不知道是否BRCA突變也符合這個規律。
2：臨床Olaparib的耐藥機理是什麼？有研究發現有些BRCA突變腫瘤耐藥原理之一居然是BRCA二次突變，恢復正常功能！
3：如何尋找Olaparib的最佳搭檔來聯合用藥？現在化療、放療、靶向藥物、免疫藥物都在嘗試。
4：如何找到「類似BRCA突變腫瘤」？由於至少10多種不同的基因突變都能導致這類腫瘤，我相信最終解決方案核心會是同時檢測很多基因的新一代測序。所以PARP抑制劑越成功，測序公司越開心。
今天，我們慶祝Olaparib帶來的好消息。但在把癌症變成慢性病之前，科學永無止境。
參考文獻：
1：Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. June 4, 2017
2：BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.
3：Deficiency in the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.
4：DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N.Engl. J.Med. 2015 373, 1697–1708.
5：https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Olaparib
6：SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ , based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014.
乳腺癌康復者
Patti
來源：菠蘿因子
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