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導讀
多發性骨髓瘤是一種常見於中老年人的血癌。有統計發現，多發性骨髓瘤發病率於歐美高居血液系統惡性腫瘤第三位。1
多發性骨髓瘤源於骨髓中漿細胞的惡變
多發性骨髓瘤源於骨髓中漿細胞的癌變。發病早期，患者可能沒有任何特異症狀。而當癌性漿細胞侵蝕骨骼，使骨中鈣質大量流入血液，並產生過量的副蛋白時，則會造成一連串的症狀。最主要的四個症狀可以用英文單詞CRAB表示，即C=高鈣血症(hypercalcemia)、R=腎衰竭(renal failure)、A=貧血(anemia)、B=骨折(bone lesions)。2
公眾對多發性骨髓瘤認知程度偏低
香港血液及血液腫瘤專科醫生馬承恩指出，多發性骨髓瘤在香港每年約有200 多個新病例，當中約過半數為65 歲以上，一至二成是60 歲以下。有患者40歲出頭已確診，年輕化趨勢不容忽視。3公眾對多發性骨髓瘤的認知程度普遍偏低。初期患者的病徵易被忽視，骨痛常常被誤認為老年骨退化或姿勢不良所引起，導致延誤診斷。例如有患者直至情況持續惡化，甚至只上幾級樓梯也氣喘如牛，才會去看醫生。驗血後發現嚴重貧血，進一步詳細檢查才確診為多發性骨髓瘤，但卻錯過了病發初期的黃金治療期。故馬醫生表示，如果中老年人出現腰酸背痛，同時有腎功能不全、高鈣血症、貧血和反复感染等症狀時，也應儘早轉介到血液科就診，通過血尿檢查，骨髓穿刺及活檢等相關檢測判斷是否患病，以實現早診斷早治療，從而改善預後。
新藥組合改善預後
約在2010 年以前，傳統化療仍然是多發性骨髓瘤的標準治療方法，最常用的化療藥物是馬法蘭(melphalan)。化療會導致骨髓抑制，而且療效較差，平均生存期為24-36個月，五年生存率僅約24%。4,5 治療後完全緩解(即骨髓內的癌性漿細胞和副蛋白完全消失) 率只有約5%；即使合併自體幹細胞移植，完全緩解率最多也只有20-30%。4 因此，過去治療的目的主要是緩解病情。
近十年隨著醫學科學的進步，新藥層出不窮。靶向藥物的出現，為多發性骨髓瘤治療帶來了革命。馬承恩醫生解釋道，多發性骨髓瘤新療法，就是將靶向藥物作為主幹加入現有的治療方案。靶向藥物可分類為單克隆抗體、蛋白酶體抑製劑和免疫調節劑，以靶向藥為主幹的治療方案明顯優於傳統化療方案。與原有治療方案相比，治愈率和存活率可提高約三至五成。
蛋白酶體存在於所有細胞中，有助於調節細胞功能和細胞生長。蛋白酶體抑製劑的作用就是乾擾這些功能，導致癌細胞停止生長和死亡；免疫調節劑則可刺激自身的免疫系統攻擊骨髓瘤細胞，或是阻斷參與骨髓瘤細胞生長和存活的化學物質的活性；單克隆抗體是一類廣泛用於治療其他類型癌症的藥物，最近才被用於治療多發性骨髓瘤。它們能對錶面有某些特定標記的細胞加以攻擊。
如果患者較年輕（<65歲），他們也有機會接受骨髓幹細胞移植，這類患者需要先採用上述以靶向藥物為主幹的聯合方案進行誘導治療，然後提取骨髓內的造血正常乾細胞，再接受高劑量化療以摧毀體內癌細胞，最後把乾細胞回輸到患者體內，重建正常造血。準備做自體造血幹細胞移植的患者，誘導治療方案中不應含馬法蘭，以避免其對造血幹細胞的損傷。造血幹細胞移植後仍有機會復發。如果復發需再次接受誘導治療，至病情受控後可做第二次移植。考慮到以上情況，應於患者做第一次移植前抽取足夠兩次移植的干細胞冷藏起來，以備日後復發時進行第二次自體移植。
單克隆抗體藥物使復發性骨髓瘤的治療獲突破性進展
多發性骨髓瘤的病程表現為反复復發與緩解，大部分患者均會復發而需要進一步治療。每次復發，治療的緩解率會變得越來越低，緩解持續時間也會變得越來越短，直至成為複發難治性多發性骨髓瘤（圖1）。7治療復發性多發性骨髓瘤是醫學界面臨的另一個挑戰。
圖1 多發性骨髓瘤經多次治療的演化過程
針對多發性骨髓瘤復發，目前主流的治療方案是類固醇聯合蛋白酶體抑製劑和免疫調節劑。8 自2017 年起，香港正式引入了用於治療復發性多發性骨髓瘤的單克隆抗體藥物達雷妥尤單抗，而它的表現確實讓人欣喜。事實上，達雷妥尤單抗對於復發難治性多發性骨髓瘤的有效性在多個三藥或四藥聯合方案研究中已經得到了證實。
III 期POLLUX 研究顯示：對過往曾接受治療的患者，在免疫調節劑及類固醇（來那度胺＋地塞米松）中加入達雷妥尤單抗，可顯著降低疾病進展或死亡的風險，降幅達56% (HR=0.44; 95% CI: 0.35-0.55; p<0.0001)。（圖2）總緩解率（ORR ）達93% ，中位無進展生存期未達到。9
圖2 無進展生存期
在蛋白酶體抑製劑及類固醇（硼替佐米＋地塞米松）中加入達雷妥尤單抗，患者亦有生存獲益。III 期Castor 研究發現加入達雷妥尤單抗能把疾病進展或死亡的風險降低約70% (HR=0.31; 95% CI: 0.25-0.40; p<0.0001)。對於經過一種方案治療的患者，加入達雷妥尤單抗可讓風險下降將近八成 (HR=0.22; 95% CI: 0.15-0.32; p<0.0001) 10 （圖3），證實達雷妥尤單抗聯合硼替佐米及地塞米鬆在復發患者中的治療價值。1 0
圖3 無進展生存期(只經一種方案治療的組別)
值得一提的是，達雷妥尤單抗亦可用於不適合自體造血幹細胞移植患者的一線治療。III 期ALCYONE研究顯示：不適合自體造血幹細胞移植、未曾接受治療的患者，在蛋白酶抑製劑、馬法蘭、類固醇聯合方案中加入達雷妥尤單抗，之後單用達雷妥尤單抗進行鞏固治療，可降低57% 的疾病進展或死亡的風險 (HR=0.43; 95% CI: 0.35-0.54; P <0.0001) 。11,12（圖4）另外，加入達雷妥尤單抗可有效延長患者之中位無進展生存期，使用達雷妥尤單抗組的中位無進展生存期未達到，而只使用三藥聯合方案組的中位無進展生存期則為19.1個月。11 ,12
圖4 無進展生存期(只經一種方案治療的組別)
此外，III 期CASSIOPEIA 研究發現：適合自體造血幹細胞移植、未曾接受治療的患者，在蛋白酶抑製劑、免疫調節劑、類固醇聯合方案中加入達雷妥尤單抗，會有更多患者獲得嚴格意義的完全緩解(stringent complete response)。13因此，達雷妥尤單抗的另一適應症，即適合自體造血幹細胞移植患者的一線治療，也有希望獲批。
赴港求醫，優勢在於能獲得最新藥物
按發病率十萬分之一至二計算，國內一年約有30,000個多發性骨髓瘤新發病例。有一部分患者會來香港尋醫問藥，馬承恩醫生表示這可能是因為有些新靶向藥物在大陸尚未註冊，而大陸的專科醫生也知道這些藥物可以幫助到患者，故患者來港就診。
多發性骨髓瘤患者來港時，一般都處於較棘手或已復發的階段，有時患者身體過於虛弱未能親身來港，其家屬便會來港代為安排相關治療。馬承恩醫生表示，這種情況下家屬必需帶齊患者的詳細病歷，以便專科醫生進行詳細分析和評估，給出合適的治療建議，同時與大陸的相關專科醫生聯繫，確定他們也認同香港醫生所建議的治療方案。
1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Cancer Today (powered by GLOBOCAN 2018): IARC CancerBase No. 15 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2019 Mar [cited 2019 Oct 21 ]. Available from http://globocan.iarc.fr.
2. Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical Course of Patients With Relapsed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc. 2004 Jul;79(7):867-74.
3. Multiple Myeloma|Hong Kong Cancer Statistics. Hong Kong: The Hong Kong Cancer Registry. 2018 [cited 2019 Oct 21]. Available from https://www3.ha.org.hk/cancereg/default.asp.
4. San Miguel JF, Bladé Creixenti J, García-Sanz R. Treatment of multiple myeloma. Haematologica. 1999 Jan;84(1):36-58.
5. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3832- 42.
6. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016 Jul 21;128(3):384- 94.
7. Borrello I. Can we change the disease biology of multiple myeloma? Leuk Res. 2012 Nov;36 Suppl 1:S3-12.
8. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv52-iv61.
9. Bahlis NJ, Dimopoulos MA, White D, et al. Three-year Follow-up of the Phase 3 POLLUX Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Alone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
10. Mateos MV, Sonneveld P, Hungria V, et al. Efficacy and Safety of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone (D-Vd) Versus Bortezomib and Dexamethasone (Vd) in First Relapse Patients With Multiple Myeloma (MM): Update of CASTOR . Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
11. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Alcyone: One-year update of a phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in patients (Pts) with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). Poster session presented at: 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; 2018 Dec 1-4; San Diego, CA.
12. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2018 Feb 8;378(6):518-528.
13. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.