2019年心血管領域10大重磅研究，快來學習

…

近期，美國心臟病學學會（ACC）盤點了2019年度心血管領域的十大重磅研究，讓我們一起溫故而知新。

1

房顫合併PCI的抗栓治療——14天後NOAC單藥治療的可行性

隨著四種新型口服抗凝藥（NOAC）在非瓣膜性房顫抗凝治療中地位的確立，房顫合併經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的抗栓治療方案調整成為新的研究熱潮。

已公布的幾項研究對基於NOAC的雙聯抗栓方案做出肯定，而最後一項相幹研究進一步提出急性期過後單藥治療的可行性。

1

AUGUSTUS研究

該研究探討房顫合併急性冠脈綜合征（ACS）及PCI的抗栓治療方案，研究採用2*2析因設計，分別進行阿哌沙班vs華法林和阿司匹林vs安慰劑的對比，入選患者為需要接受抗凝治療的房顫患者，並且在近期發生ACS並行PCI治療，需要聯合抗血小板治療。

患者被隨機分為四組，從PCI術後14天開始服用以下藥物：

• A. 阿哌沙班+阿司匹林；

• B. 阿哌沙班+安慰劑；

• C. 華法林+阿司匹林；

• D. 華法林+安慰劑。

研究首要終點是總出血事件，次要終點包括總缺血事件、死亡率和再次住院率。

研究共入選4614名患者，隨訪時間為6個月。結果顯示，阿哌沙班組的出血風險遠低於華法林組（10.5% vs. 14.7%, p<0.0001）。同時，阿司匹林組的出血風險高於安慰劑組。

在次要終點方面，阿哌沙班在死亡或住院率方面顯著優於華法林，在總缺血事件方面，兩組未見顯著差異。而阿司匹林與安慰劑對比，在次要終點方面並無顯著獲益。分為四組進行對比時，阿哌沙班+安慰劑組擁有最低的出血風險，在死亡或住院率方面也擁有最低的事件率。

AUGUSTUS為四種NOAC在房顫合併PCI患者中的應用畫上了句號。前三項NOAC的研究（RE-DUAL PCI,、PIONEER AF-PCI和ENTRUST-AF PCI）就基於NOAC的雙聯抗栓治療和基於華法林的三聯抗栓治療的效果進行比較，證實了基於NOAC的雙聯抗栓的安全性和有效性。

而AUGUSTUS研究更進一步，在驗證阿哌沙班安全性和有效性的同時，進一步提出急性期過後NOAC單藥治療的獲益，為未來的房顫合併PCI的抗栓治療方案提供了新的方向。

SGLT-2抑制劑——糖尿病與非DM患者均有心血管保護作用

近3年來，多種SGLT-2抑制劑先後證實了其心血管獲益，SGLT-2抑制劑已被列為糖尿病合併心血管疾病患者的一線治療藥物。2019年，多項研究進一步證實了SGLT-2抑制劑在不同亞組人群甚至非糖尿病人群中的心血管獲益。

EMPA-REG OUTCOME子研究

該研究評估恩格列淨的心血管保護作用。該研究入選伴心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機分為恩格列淨（10mg qd、25mg qd）和安慰劑三組，主要終點為心血管死亡、心梗和卒中的復合終點。

早在2015年， 該研究主體研究已經發布，證實恩格列淨能夠有效改善復合終點發生率（10.5% vs. 12.1%, p=0.04）。在次要終點方面，心血管死亡率降低38%，心衰住院率降低35%。2019年，本研究接連發布幾項亞組分析和回顧分析，同樣引起關註。

ESC 2019年會中，基於EMPA-REG OUTCOME研究的回顧性分析評估了恩格列淨治療期間低血糖事件的發生率以及低血糖事件對於恩格列淨心血管獲益的影響。

研究將低血糖事件定義為血糖低於3.9 mmol/L伴低血糖症狀或血糖低於3 mmol/L。研究顯示，兩組低血糖事件發生率均為28%，恩格列淨組並未增加低血糖事件發生率。同時，低血糖事件並未影響恩格列淨帶來的心血管獲益。

AHA 2019年會中，EMPA-REG OUTCOME的亞組分析證實，無論患者在入選時是否存在心力衰竭，接受恩格列淨治療後均能降低心衰住院率[心衰組HR: 0.52 （0.29, 0.92）, 非心衰組HR: 0.64 （0.45, 0.93）]以及所有原因住院率。

這些子研究進一步證實了恩格列淨在不同亞組人群中的安全性和有效性，為恩格列淨在伴心血管疾病的糖尿病人群中的應用打下堅實的基礎。

此外，恩格列淨是否能夠為不伴糖尿病的心血管疾病患者帶來獲益也正在進行相幹研究，我們期待進一步的結果。

3

DECLARE–TIMI 58研究

該研究評估了SGLT-2抑制劑達格列淨的心血管獲益。該研究入選患有ASCVD或有兩項以上ASCVD危險因素的糖尿病患者，隨機分為兩組，分別接受達格列淨和安慰劑的治療。

首要安全性終點是由心血管死亡、心梗和缺血性卒中組成的復合終點，研究還另設一個首要療效終點，即心血管死亡和因心衰住院組成的復合終點。次要療效結局是腎臟復合結局[估計腎小球濾過率降低≥40%且降至＜60 mL/（1.73m·min）、新發終末期腎疾病或者腎臟或心血管原因死亡]和全因死亡。

研究共入選17160例患者，包括10186例未患ASCVD的患者，中位隨訪期為4.2年。研究顯示：

• 在安全性方面，達格列淨與安慰劑相比，在主要心血管事件（MACE）方面達到預設的非劣效性標準。在療效分析中，達格列淨組MACE發生率較低，但未達到統計學差異（8.8% vs 9.4%，P=0.17），但的確帶來了心血管死亡或心衰住院發生率降低的結果（4.9% vs. 5.8%，P=0.005），同時得到了更多的腎臟獲益。

該研究證實了達格列淨在糖尿病合併ASCVD或ASCVD高危人群中的安全性和心血管獲益。

既往的研究已經證實恩格列淨和卡格列淨在糖尿病人群中的心血管獲益，這一研究進一步地揭示了SGLT2抑制劑的類效應，穩固了其在糖尿病伴ASCVD高危人群治療中的一線地位。

4

DAPA-HF研究

該研究探討SGLT-2抑制劑在伴或不伴糖尿病的心衰患者中的保護作用。研究入選射血分數下降（EF＜40%）的心衰（HFrEF）患者，隨機分為2組，分別服用達格列淨和安慰劑，其首要終點是心血管死亡、心衰急性加重和因心衰住院的復合終點，次要終點為以上事件的單一終點及腎功能惡化。

研究共入選4744例患者，其中糖尿病患者占比42%，中位隨訪時間18個月。結果顯示，達格列淨能夠為HFrEF患者帶來顯著獲益，首要終點16.3% vs 21.2%，p<0.001；次要終點方面，達格列淨也均能帶來顯著獲益，而腎功能惡化事件並無增加（1.2% vs 1.6%，p=0.17）。

SGLT-2抑制劑在糖尿病患者中的心血管獲益已被廣泛證實，但在不伴糖尿病的心血管疾病患者中是否能夠獲益尚不得知。DAPA-HF研究中近60%為非糖尿病患者，該研究首次證實SGLT-2抑制劑在非糖尿病的心衰人群中同樣獲益。

後續關於其他SGLT-2抑制劑以及在其他心血管疾病（HFpEF、冠心病等）中應用的研究仍在繼續，相信可以為SGLT-2抑制劑的應用打開更廣闊的天地。

3 Ω-3脂肪酸的心血管保護作用——柳暗花明又一村

Ω-3脂肪酸的心血管獲益相幹研究已走過20餘年，但各項研究存在較大分歧。2018-2019年，Ω-3脂肪酸的相幹研究仍在繼續，爭議也仍在繼續。

不過，大劑量EPA的補充方案得到了令人滿意的效果，雖然其中機制尚不明確，但其心血管獲益結果值得肯定。

5

VITAL研究

VITAL研究旨在探索維生素D3和/或Ω-3脂肪酸對ASCVD和癌症的一級預防作用，是一項2×2析因分析、雙盲、隨機安慰劑對照試驗。

研究人群選取50歲以上的男性或55歲以上的女性，既往未確診任何心血管疾病或癌症。干預組分別口服200 IU/天維生素D3或1 g Ω-3脂肪酸[含二十五碳五烯酸（EPA） 460 mg和二十二碳六烯酸（DHA） 380 mg]，對照組服用對應的安慰劑。

在ASCVD一級預防研究中，主要終點是心梗、卒中及心血管死亡的復合終點，次要終點是主要終點的各組成部分及添加血運重建的復合終點。

該研究的前期結果於AHA 2018年會公布，共入選25871例患者，中位隨訪時間5.3年，結果表明，在Ω-3脂肪酸干預組和對照組中，分別發生386項和419項心血管事件，但未見統計學差異（HR 0.92; 95%CI: 0.80-1.06）。

不過，在次要終點中，干預組心肌梗死發生率明顯降低（HR 0.72; 95%CI: 0.59-0.90,P=0.003）。其餘終點未見明顯統計學差異。

在癌症預防方面，Ω-3脂肪酸同樣得到了陰性結果。維生素D3在ASCVD一級預防和癌症預防方面同樣得到了陰性結果。

總體來說，該研究提示Ω-3脂肪酸和/或在ASCVD的一級預防和癌症預防中未取得顯著成效。另一項子研究VITAL-CKD在AHA 2019年會公布，旨在評價Ω-3脂肪酸和/或維生素D3對糖尿病伴慢性腎臟病患者腎結局的影響，同樣未能取得陽性結果。

VITAL研究提示，採用低劑量Ω-3脂肪酸（EPA 460mg和DHA 380mg）對低危人群進行ASCVD一級預防獲益有限，對癌症和腎功能不全也缺乏足夠的預防作用。

6

REDUCE-IT研究

本研究旨在評估大劑量Ω-3脂肪酸（主要成分為EPA 4g/天）的心血管獲益。研究人群分為一級預防隊列（50歲以上糖尿病患者，並伴有至少1項ASCVD危險因素）和二級預防隊列（45歲以上，已確診ASCVD），同時要求入選人群患有高甘油三酯血症。

該研究共入選8179人（二級預防隊列70.7%）。主要終點是心血管死亡、非致死性心梗、卒中、再次血運重建和不穩定心絞痛發作的復合終點，中位隨訪時間4.9年。

主體研究結果於2018年AHA年會公布，提示大劑量Ω-3脂肪酸使該研究人群心血管事件的首次發生率降低25%，結果令人振奮。

在019年ACC年會上，該研究的一項子分析進一步提示，第二次發作的心血管事件降幅可達32%，第三次發作降幅達到31%，第四次或更多次的心血管事件降幅達到48%。

在隨訪的5年時間內，每治療1000名患者，能夠減少159次心血管事件，其中包括12次心源性死亡，42次非致死性心梗，14次非致死性卒中，76次冠脈血運重建以及16次因嚴重胸痛引起的住院事件。在AHA 2019年會上，該研究進一步公布了美國人群的亞組結果，同樣證實Ω-3脂肪酸的心血管獲益。

關於Ω-3脂肪酸的心血管獲益的研究已持續多年，但既往的大多數研究為中性結果或獲益非常有限的結果。REDUCE-IT研究首次採用大劑量EPA作Ω為治療方案，得到了令人振奮的結果，照亮了Ω-3脂肪酸的應用前景。

7

EVAPORATE研究

本研究評估Ω-3脂肪酸對動脈粥樣硬化斑塊的影響。研究入選伴有高甘油三酯血症的冠心病患者共80例，隨機分為Ω-3脂肪酸和安慰劑（礦物油）組，服用18個月後利用冠脈CTA評估冠脈斑塊變化。首要終點為低密度斑塊體積變化的百分比，次要終點為纖維脂肪斑塊體積變化和總斑塊體積變化。

在ACC2019年會中，研究者介紹了9個月的前期隨訪結果，結果顯示，在首要終點方面，低密度斑塊的進展在Ω-3脂肪酸組和安慰劑組之間差異較為明顯（74% vs 94%）。

次要終點方面，Ω-3脂肪酸組斑塊總體積進展速度比安慰劑組較慢（15% vs 26%，P=0.0004）。該研究提示，大劑量Ω-3脂肪酸能夠減慢斑塊進展速度，從而改善ASCVD患者的預後。

早先公布的REDUCE-IT研究證實大劑量Ω-3脂肪酸的心血管保護作用，但其中機制尚不明確。EVAPORATE研究提示Ω-3脂肪酸能在一定程度上控制斑塊進展，對其心血管保護作用提供了可能的解釋。

4

PCI術後的抗血小板治療——P2Y₁₂抑制劑的春天

PCI術後的抗血小板治療一直以來以阿司匹林為核心，其他抗血小板藥物作為輔助。近年來，隨著新型P2Y₁₂抑制劑的問世，以其取代阿司匹林的抗血小板方案得到廣泛研究。同時，兩種新型P2Y₁₂抑制劑終於展開了正面較量。

8

STOPDAPT-2研究

該研究評估PCI術後縮短DAPT時間對預後的影響。研究入選PCI術後的患者，隨機分為兩組，長期組採用12個月DAPT，繼之服用阿司匹林5年，短期組採用1個月DAPT，既之服用氯吡格雷5年。

首要終點為死亡、心梗、卒中、支架內血栓和出血事件組成的復合終點，次要終點為總缺血事件、總出血事件和支架內血栓。

在ACC 2019年會上，該研究報導了中期結果，研究共入選3045例PCI術後患者，其中穩定性冠心病患者占62%，中位隨訪時間1年。結果顯示：在主要終點方面，短期組優於長期組（2.4% vs 3.7%，優效比較p=0.04）。

次要終點中，在總缺血事件方面，短期組與長期組比較達到非劣效（2.0% vs 2.5%，非劣效比較p=0.005）；在出血事件方面，短期組明顯優於長期組（0.5% vs 1.8%，優效比較p=0.003）；在支架內血栓方面，短期組雖有升高趨勢，但長期組也並未取得顯著優勢（0.3% vs
0.07，優效比較p=0.21）。這項研究提示，短期DAPT結合長期氯吡格雷單藥治療在減少出血風險的同時，並不增加缺血事件風險。

最近2年，PCI術後短期DAPT聯合P2Y₁₂受體抑制劑長期單藥維持治療正在成為研究熱點，由GLOBAL LEADERS研究作為先行者，TWILIGHT研究、SMART-CHOICE研究以及STOPDAPT-2研究緊隨其後。

後三項研究均證實了短期DAPT聯合P2Y₁₂抑制劑單藥維持能夠有效降低出血事件，並且不增加缺血風險。這些研究共同為出血高危患者縮短DAPT治療提供了堅實的臨床證據。

9

ISAR-REACT 5研究

該研究評估替格瑞洛和普拉格雷在ACS患者中的療效對比。研究入選確診為ACS並即將行冠脈造影的患者，排除既往出血、卒中病史後，隨機分為兩組，分別接受替格瑞洛聯合阿司匹林或普拉格雷聯合阿司匹林治療。首要終點是死亡、心梗和卒中組成的MACE事件，次要終點是MACE事件的各組成部分及主要出血事件。

研究共入選4018例患者，其中STEMI占比 41%，治療方面，PCI、CABG和保守治療分別占83%, 2%和14%，隨訪時間為1年。

研究顯示，普拉格雷在首要終點方面優於替格瑞洛（6.9% vs 9.3%, p=0.006），並且，普拉格雷組出血風險並不高於替格瑞洛（4.8% vs 5.4%）。

這是迄今為止第一項正式完成的普拉格雷及替格瑞洛頭對頭比較的RCT。既往對於普拉格雷和替格瑞洛的對比多基於藥代動力學特點和兩者分別與氯吡格雷比較的結果。

這項研究提示普拉格雷在ACS患者中療效優於替格瑞洛，同時並不增加出血風險，無疑是出人意料的。本研究為缺血高危人群（尤其是接受急診PCI的STEMI患者）的抗血小板治療方案提供了更明確的選擇。

5 穩定性冠心病的侵入治療——濤聲依舊

常規行侵入性治療是否能為穩定性冠心病帶來獲益一直是介入專家和內科專家爭論的話題，改善症狀但不改善預後的觀點得到多項研究證實，已逐漸得到認可。今年公布的ISCHEMIA研究為這一話題再添新證據。

10

ISCHEMIA研究

該研究評估了穩定性冠心病患者行常規侵入治療後的獲益。研究入選中重度缺血表現的穩定性冠心病患者（通過無創影像學手段證實，包括核素現象、負荷超聲心動圖、運動平板、核磁共振等），並排除ACS、重度心腎功能不全、左主幹50%以上狹窄的患者，隨機分為常規侵入治療組和藥物治療組。

首要終點為心血管死亡、心梗、心臟驟停、因心絞痛或心衰住院的復合終點，次要終點包括全因死亡、治療相幹心梗、自發心梗等事件。

該研究於AHA 2019年會公布，共入選5179例患者，中位隨訪時間3.3年，結果顯示，常規侵入治療並不能顯著改善該人群預後（首要終點13.3% vs 15.3%，p=0.34）。

次要終點方面，常規侵入治療也未能改善全因死亡，並在隨訪初期（6個月內）增加治療相幹心梗發生率，不過在隨訪後期（6個月以後）減少了自發心梗發生率。

該研究顯示，即使對於具有中重度缺血證據的穩定性冠心病患者，常規治療也並不能帶來預後獲益，這樣的結果與既往多項穩定性冠心病相幹研究的結果相符。

不過，ISCHEMIA研究也指出，早期的侵入治療有助於緩解心絞痛症狀，同樣與既往大多數研究吻合。盡管這一理論在2年前的ORBITA研究中受到挑戰，但對於藥物耐受性差或症狀嚴重的穩定性冠心病患者，侵入治療仍不失為可靠的選擇。

武老師說

2019年的十大研究中，涉及心血管疾病預防和危險因素控制的研究占了半壁江山，基於循證醫學的危險因素控制正受到越來越多的重視。

心血管疾病的治療，正沿著簡化治療，精簡藥物的方向前進。

雖然經過嚴格的人群篩選而進行的臨床試驗並不能反映真實世界的全部，但依然能夠給臨床不斷帶來新的啟發。2020年將有更多令人期待的研究公布，讓我們拭目以待。

2019年度盤點回顧：

大劑量他汀是否合適？非他汀治療是未來趨勢？| 2019血脂年度盤點

2019年心血管指南盤點，看這裡！

王繼光教授：冬季氣溫驟降，血壓測量，人人都需要！

本文首發：醫學界心血管頻道

本文作者：武德崴

責任編輯：董小雯

版權申明

本文原創 如需轉載請聯繫授權

– End –

點我分享到Facebook

>2019年心血管領域10大重磅研究，快來學習