糖尿病患者，癌症風險更高？《Nature》揭秘內在機制

糖尿病究竟如何勾搭上了癌症？

作者｜麗榮

來源｜醫學界

近年來眾多研究都顯示糖尿病患者癌症風險更高。

比如，最近一項涉及全球2000萬人群的研究，同樣發現糖尿病是導致男女特定部位癌症的危險因素，包括口腔癌、胃癌、腎癌、肝癌、白血病等。

但是其中的機制卻一直不清楚，糖尿病究竟如何勾搭上了癌症？

最近，來自復旦大學生物醫學研究院施揚/石雨江教授團隊從表觀遺傳學出發，發現正是高血糖狀態在「搗亂」，還順帶解釋了為何服用二甲雙胍的糖尿病患者癌症風險低於使用其它降糖藥物的患者。

這篇以《葡萄糖通過AMPK介導的對TET2蛋白的磷酸化調控揭示了糖尿病與癌症內在關聯的新通路》為題的論文登上了頂級期刊《自然》

癌症是全球第二大死因。據可能，1/4女性和1/3的男性在一生中都可能患上癌症，而且在未來幾十年里，發病率還會繼續上升。

而糖尿病也不是省油的燈（看下圖）↓↓↓這其中，1/4的糖尿病患者在中國（1.144億，全球最多）。

全球及各地區2017年、2045年糖尿病患病人數的可能（20~79歲）

據報導，全球每11名成年人中就有1人患有糖尿病，約500萬人死於糖尿病，12%的全球衛生支出用於治療糖尿病及其並發症。

而當這兩種疾病聯手時，大概能上天了。它們究竟是如何聯繫在一起的？

高血糖狀態是關鍵，啟動癌症風險通路

這事兒說來話長，先從我們體內有一群抑癌基因講起（顧名思義，可抑制細胞生長並具有潛在抑癌作用的基因），其中有個很不錯的基因叫TET2蛋白。

它可以催化DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）修飾的轉化，（這個不重要，重要的是）研究發現，TET2活性下降會導致一些癌症患者的5hmC水平下降。

而研究團隊發現，糖尿病患者體內5hmC水平也會降低。

正常狀態（藍色）與高血糖狀態（紅色）下5hmC的水平

通過細胞實驗，研究人員發現高血糖水平會顯著抑制身體內AMPK蛋白激酶的活性，導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5-hmC。當5hmC減少，意味著腫瘤發生的可能性也隨之增大。

來源復旦大學官網

簡單來講，就是高血糖環境→抑制AMPK活性→TET2穩定性下降&5hmC水平下降。

老驥伏櫪，「降糖大佬」二甲雙胍竟能防癌？

既然高血糖狀態啟動了這條癌症風險的通路，那把血糖控制到正常水平不就安全了？

確實如此！而且必須是降糖界的老大——二甲雙胍（Metformin），其它降糖藥還不頂用。在小鼠實驗中，研究人員發現二甲雙胍可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長。（這似乎解釋了為何眾多研究都發現服用二甲雙胍降糖的患者，癌症風險低於其他人群。）

不過，想用二甲雙胍來預防癌症，研究人員表示還為時尚早，我們需要更多的臨床試驗。但可以確定的是，高血糖狀態肯定不行。

糖尿病大大加重癌症風險，尤其是女性！

還是我們文章開頭談到的那份研究，它不僅進一步確認了糖尿病與癌症的關係，還揭開了其中的性別差異——同為糖尿病患者，女性更危險！

研究人員回顧分析了來自美國、中國、日本、澳大利亞、英國等地47項研究、涉及2000萬人群的數據（算是覆蓋全球大多數地區的大大大數據了），最後發現：

1.相比無糖尿病人群，女性糖尿病患者的癌症風險升高了27%，男性風險升高了19%；

2.總的來說，女性糖尿病患者患任何癌症的幾率比男性高出6%；

3.有幾種癌症對女性糖尿病患者尤其「不友好」，（與男性糖尿病患者相比）腎癌（風險高出11%）、口腔癌（風險高出13%）、胃癌（風險高出14%）和白血病（風險高出15%）。

4.唯一一種「偏愛」男性的癌症是肝癌，與女性糖尿病患者相比風險高出12%。

趕緊喝口涼水壓壓驚……

為什麼如此多癌症都重女輕男？

「這其中應該有很多原因。」研究人員表示，包括女性的糖尿病前期症狀（空腹血糖受損、葡萄糖耐量減退）平均比男性長2年。

另外，「從歷史上看，我們知道，女性在首次出現糖尿病症狀時，也往往得不到充分的治療，也沒有像男性那樣接受同等水平的藥物治療。所有這些都可以在一定程度上解釋為什麼女性患癌症的風險更大。」

在過去30年里，全球糖尿病患者的數量增加了一倍。即使糖尿病對癌症只有輕微的影響，在人群中造成的危害程度也是可想而知的。

所以啊，既然二甲雙胍還不能真正拿來防癌，那我們還是糖少吃點、腳多動點，管住血糖，別讓它亂來！

參考文獻：

1.Pearson-Stuttard J, Zhou B, Kontis V, et al. Worldwide burden of cancer attributable to diabetes and high body-mass index: a comparative risk assessment[J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.

2.GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators (2016) Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 388:1459–1544

3.Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM et al (2017) Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the global burden of disease study. JAMA Oncol 3:524–548

4.IDF 全球糖尿病概覽，第八版.2017年

5.DOI https://doi.org/10.1038/s41586-018-0350-5

6.DOI https://doi.org/10.1007/s00125-018-4664-5